cGAS

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L'infiammazione di basso grado è un segno distintivo della vecchiaia e un fattore centrale di disabilità e malattie associate all'invecchiamento1. Numerosi fattori possono contribuire all’infiammazione associata all’invecchiamento2; tuttavia, i percorsi molecolari che trasducono la segnalazione infiammatoria aberrante e il loro impatto sull’invecchiamento naturale rimangono poco chiari. Qui mostriamo che la via di segnalazione cGAS-STING, che media il rilevamento immunitario del DNA3, è un fattore critico dell’infiammazione cronica e del declino funzionale durante l’invecchiamento. Il blocco di STING sopprime i fenotipi infiammatori delle cellule e dei tessuti umani senescenti, attenua l’infiammazione correlata all’invecchiamento in diversi organi periferici e nel cervello dei topi e porta ad un miglioramento della funzione dei tessuti. Concentrandosi sull’invecchiamento del cervello, riveliamo che l’attivazione di STING innesca stati trascrizionali microgliali reattivi, neurodegenerazione e declino cognitivo. Il DNA citosolico rilasciato dai mitocondri perturbati suscita l’attività cGAS nelle vecchie microglia, definendo un meccanismo mediante il quale la segnalazione cGAS-STING è impegnata nel cervello che invecchia. L'analisi di sequenziamento dell'RNA a nucleo singolo di microglia e ippocampi di un modello murino con guadagno di funzione cGAS dimostra che l'impegno di cGAS nella microglia è sufficiente per dirigere gli stati microgliali trascrizionali associati all'invecchiamento che portano all'infiammazione delle cellule circostanti, alla neurotossicità e alla ridotta capacità di memoria. I nostri risultati stabiliscono la via cGAS-STING come motore dell’infiammazione correlata all’invecchiamento negli organi periferici e nel cervello e rivelano il blocco della segnalazione cGAS-STING come potenziale strategia per arrestare i processi neurodegenerativi durante la vecchiaia.

L’invecchiamento è caratterizzato da una diminuzione della forma fisica dell’organismo e da un aumento della suscettibilità a varie malattie. Sebbene la funzionalità compromessa di molteplici meccanismi omeostatici possa contribuire in modo indipendente al processo di invecchiamento, molti di essi convergono nel produrre uno stato infiammatorio aberrante che guida il declino correlato all’età1. In effetti, l’attenuazione dell’infiammazione legata all’età è emersa come un meccanismo comune attraverso il quale gli interventi (farmacologici) sull’invecchiamento esercitano i loro effetti benefici4.

L'infiammazione è tipicamente innescata dall'impegno dei recettori di riconoscimento del modello del sistema immunitario innato. Noi e altri abbiamo precedentemente descritto un ruolo della via cGAS-STING nella regolazione della senescenza cellulare, un segno distintivo dell'invecchiamento5,6,7,8. Tuttavia, non è chiaro se la via cGAS-STING contribuisca direttamente alla senescenza cellulare nei tessuti umani o all’infiammazione e alla disfunzione legate all’età in vivo.

Per studiare il ruolo della via cGAS-STING nei fenotipi legati all'età, abbiamo prima testato se l'inibizione acuta di STING da parte dell'inibitore selettivo e ben tollerato a piccole molecole H-151 (rif. 9) può sopprimere la risposta infiammatoria dei soggetti senescenti cellule, un modello paradigmatico in vitro per lo studio dell'infiammazione legata all'età10 (Extended Data Fig. 1). Estendendo ricerche precedenti5,6,7, l'inibizione di STING mediata da H-151 ha soppresso efficacemente l'induzione di diversi geni proinfiammatori e di geni stimolati dall'interferone di tipo I (IFN) (ISG) in vari contesti di senescenza, senza influenzare altre caratteristiche non infiammatorie di cellule senescenti11 (Fig. 1a, b e Dati estesi Fig. 2a-e). Il targeting dell'interferenza dell'RNA di STING in cellule completamente senescenti ha prodotto risultati simili rispetto all'inibizione farmacologica da parte di H-151 (Dati estesi Fig. 2f). Utilizzando espianti di tessuto adiposo umano da individui con obesità, in cui il tessuto adiposo accumula preadipociti senescenti12, abbiamo confermato che l'inibizione di STING da parte di H-151 ha soppresso il rilascio di segnali proinfiammatori dalle cellule senescenti a livello del tessuto (Dati estesi Fig. 3). Questi dati stabiliscono che l’inibizione di STING, sia nelle cellule che nei tessuti umani, può bloccare la risposta infiammatoria delle cellule senescenti, che contribuiscono in modo determinante all’infiammazione durante l’invecchiamento8.