AUTO

BMC Medicine volume 21, numero articolo: 330 (2023) Citare questo articolo

1 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Il linfoma a cellule T/natural killer (NKTCL) è un linfoma aggressivo con una prognosi sfavorevole. La terapia con cellule T trasdotte dal recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) è diventata una promettente strategia immunoterapeutica contro le neoplasie ematologiche.

In questo studio, sono state generate quattro linee cellulari CAR-T (CD38-CAR, LMP1-CAR, CD38-LMP1 tandem CAR 1 e CD38-LMP1 tandem CAR 2). L'effetto delle cellule CAR-T contro le cellule NKTCL è stato valutato sia in vitro che in vivo. L'espressione dei marcatori di attivazione delle cellule T e delle citochine prodotte dalle cellule CAR-T è stata rilevata mediante citometria a flusso.

Le quattro linee cellulari CAR-T potrebbero eliminare efficacemente le cellule maligne NKTCL. Potrebbero essere attivati ​​e produrre citochine infiammatorie in modo dipendente dal bersaglio. Test in vivo hanno dimostrato che le cellule CAR-T hanno mostrato effetti antitumorali significativi in ​​un modello murino NKTCL xenotrapiantato.

In sintesi, quattro linee cellulari CAR-T hanno mostrato una significativa citotossicità contro le cellule NKTCL sia in vitro che in vivo. Questi risultati hanno indicato l’efficace promessa terapeutica delle cellule CAR-T CD38 e LMP1 in NKTCL.

Rapporti di revisione tra pari

L’NKTCL è un linfoma aggressivo associato all’infezione da virus Epstein-Barr (EBV) che si verifica prevalentemente in Asia e Sud America [1,2,3]. La NKTCL coinvolge principalmente siti extra-nodali e si presenta con sintomi localizzati, come ostruzione nasale ed epistassi, nella fase iniziale. Questa malattia può diffondersi in più siti e causare sintomi generali, tra cui febbre, perdita di peso e persino linfoistiocitosi emofagocitica [4,5,6,7]. Tutti i tipi di NKTCL condividono la caratteristica distintiva dell’infezione da EBV. Pertanto, un risultato positivo per l’infezione da EBV è essenziale per la diagnosi di NKTCL [8]. La chemioterapia combinata con la radioterapia è la terapia più comune per NKTCL in stadio limitato, con una sopravvivenza globale (OS) a 5 anni del 72-74%. Per i pazienti con NKTCL in stadio avanzato, la chemioterapia sistemica è ancora il trattamento primario. Il regime con desametasone, metotrexato, ifosfamide, l-asparaginasi ed etoposide (SMILE) ha ottenuto un’OS prolungata e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al regime convenzionale con ciclofosfamide, idrossidaunorubicina, oncovina e prednisone (CHOP) [9]. Nel 2011, il nuovo regime chemioterapico con desametasone, cisplatino, gemcitabina e pegaspargasi (DDGP) è stato sviluppato e ha mostrato risultati promettenti nei pazienti NKTCL [10].

L'immunoterapia per NKTCL si è sviluppata lentamente. Gli studi hanno dimostrato che gli anticorpi anti-CD30 e anti-PD1 possono essere agenti terapeutici efficaci per NKTCL recidivante/refrattario [11]. Negli ultimi dieci anni, un’immunoterapia promettente e specifica, la terapia con cellule CAR-T, ha attirato l’attenzione degli oncologi. Il CAR è un tipo di recettore sintetico che fonde un dominio di riconoscimento dell'antigene con domini di segnalazione delle cellule T. Le cellule T caricate con un CAR possono riconoscere le molecole bersaglio in modo HLA-indipendente [12, 13]. Le cellule CAR-T che prendono di mira il CD19 sono attualmente la terapia con cellule CAR-T di maggior successo, che hanno mostrato efficacia e specificità immunologica nel trattamento dei linfomi e sono state applicate nella somministrazione clinica di tumori maligni a cellule B [12, 14].

CD38 è coinvolto nella patogenesi e nell'esito dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana e della leucemia linfocitica cronica [15]. Gli studi hanno dimostrato l’efficacia dei trattamenti mirati alle molecole CD38 nel mieloma multiplo [16]. La proteina latente di membrana 1 (LMP1) è codificata dall'EBV. È stato dimostrato che LMP1 può indurre trasformazioni maligne nelle cellule B e nelle cellule epiteliali [17]. Questi risultati suggeriscono il potenziale clinico delle terapie mirate a CD38 e LMP1 nelle neoplasie CD38 + o LMP1 +.

In questo studio, abbiamo prima esplorato la fattibilità della terapia con cellule CAR-T mirate sia a CD38 che a LMP1. Sono state costruite quattro linee cellulari CAR-T (CD38-CAR, LMP1-CAR, CD38-LMP1 tandem CAR 1 e CD38-LMP1 tandem CAR 2) e i loro effetti antitumorali sono stati valutati sia in vitro che in vivo.